LE MODIFICAZIONI CHIMICHE DELL' LSD

Quando, nel corso di una ricerca chimico- farmacologica, viene scoperto un nuovo composto attivo, sia attraverso l'estrazione da una pianta medicinale o da organi animali, oppure per mezzo di produzione sintetica come nel caso dell'LsD, il chimico cerca, alterando la sua struttura molecolare, di produrre nuovi composti che abbiano proprietà simili se non superiori, oppure altre valide azioni farmacologiche. Chiamiamo questo processo modificazione chimica di questa sostanza attiva. Delle circa ventimila nuove sostanze prodotte annualmente nei laboratori di ricerca chimico-farmaceutica di tutto il mondo, la maggior parte è un prodotto di modificazione di pochi composti attivi. La scoperta di una nuova sostanza attiva - nuova per quanto riguarda la struttura chimica e gli effetti farmacologici - rappresenta un vero colpo di fortuna. Subito dopo la scoperta dell'azione psichica dell'LsD, mi furono assegnati due collaboratori con i quali potei condurre su vasta scala le modificazioni chimiche dell'LsD e le indagini ulteriori nel campo degli alcaloidi dell'ergot. Con il dottor Theodor Petrzilka continuai le ricerche sulla struttura chimica degli alcaloidi dell'ergot appartenenti al tipo peptidico, di cui fanno parte 1'ergotamina e gli alcaloidi del gruppo dell'ergotossina. Insieme al dottor Franz Troxler produssi un gran numero di modificazioni chimiche dell'LsD. Cercammo anche di farci un'ulteriore idea della struttura dell'acido lisergico, per la quale gli scienziati americani avevano già proposto una formula. Nel 1949 riuscimmo a correggere la formula e a specificare la struttura di questo nucleo comune di tutti gli alcaloidi dell'ergot, compreso quindi 1'LsD. In seguito alle ricerche sugli alcaloidi peptidici dell'ergot, ricavammo le formule strutturali complete di queste sostanze, che vennero pubblicate nel 1951. La loro esattezza trovò conferma attraverso la sintesi totale dell'ergotamina, che fu realizzata dieci anni dopo in collaborazione con due giovani assistenti, il dottor Albert J. Frey e il dottor Hans Ott. Un altro collaboratore, il dottor Paul A. Stadler, fu il principale responsabile della sintesi su scala industriale. La produzione sintetica degli alcaloidi peptidici dell'ergot, usando l'acido lisergico ottenuto da coltivazioni speciali del fungo della segale cornuta in soluzioni fertili, ha una grande importanza economica. Questa procedura viene utilizzata per produrre il materiale di base dei farmaci Hidergyna e Didergot. Per quanto riguarda le modificazioni chimiche dell'LsD, esse furono prodotte, a partire dal 1945, in collaborazione con Troxler, ma nessuna risultò essere più attiva, dal punto di vista allucinogeno, dell'LsD. Perfino i suoi parenti più stretti si dimostrarono meno efficaci. Esistono quattro diverse possibilità di disposizione spaziale degli atomi nella molecola dell'LsD. Esse vengono distinte in linguaggio tecnico dal prefisso iso- e dalle lettere D- e L-. Oltre all'LsD, la cui definizione precisa è dietilamide dell'acido D-lisergico, ho prodotto e sperimentato su me stesso le tre altre forme di LSD, distinte per differente collocazione spaziale dei suoi atomi: dietilamide dell'acido D-isolisergico (iso-LSD), dietilamide dell'acido L-lisergico (L-LSD) e dietilamide dell'acido L-isolisergico (L-iso-LSD). Queste tre forme di LSD non hanno manifestato alcun effetto psichico fino a un dosaggio di 0,5 mg, che corrisponde a venti volte la dose medio attiva dell'LsD. Una sostanza molto simile all'LsD, la monoetilamide dell'acido lisergico (LAE-32), in cui un gruppo etilico viene sostituito da un atomo di idrogeno nel residuo dietílamidico dell'LsD, è risultata circa dieci volte meno psicoattiva dell'LsD. Anche gli effetti allucinogeni di questa sostanza sono qualitativamente diversi, caratterizzati da una componente narcotica. Questo effetto è ancora più pronunciato nell'amide dell'acido lisergico (LA-111), dove entrambi i gruppi etilíci sono sostituiti da atomi di idrogeno. Queste proprietà, che potei stabilire attraverso una serie comparativa di autosperimentazioni con LA111 e LAE-32, trovarono conferma in successive indagini cliniche. Quindici anni dopo incontrammo 1'amide dell'acido lisergico, che noi avevamo prodotto sinteticamente, in un principio attivo naturale della droga magica messicana ololiuqui. In un capitolo successivo, avrò modo di parlare più ampiamente di questa scoperta inattesa. La variazione chimica dell'LsD ha comportato significativi risultati per la ricerca medica; la proprietà allucinogena dei suoi derivati era molto debole se non assente. In cambio, però, evidenziavano altri effetti dell'LsD in modo più marcato. Uno di questi è l'azione iníbitrice sul neuroormone serotonina, di cui si è già riferito nel paragrafo sulle proprietà farmacologiche dell'LsD. Poiché la serotonina svolge un ruolo attivo nei processi allergico-infiammatori e nella genesi delle emicranie, una sostanza specifica ad azione inibitrice su questo neuroormone si rivelò di grande interesse per l'indagine medica. Ci mettemmo quindi alla ricerca dei derivati dell'LsD senza proprietà allucinogene, ma che avessero la massima efficacia come inibitori della serotonina. La prima di queste sostanze attive fu trovata nel bromo-LSD, conosciuto negli ambienti di ricerca medica e biologica con la sigla BOL-148. Durante le nostre indagini sugli antagonisti della serotonina, il dottor Troxler produsse composti attivi molto più potenti e più specifici del bromo-LSD. Il Deseril è il più attivo di queste sostanze ed è usato nel trattamento dell'emicrania.